國(guó)藥天壇蓉生rFⅦa瞬效止血，極速守護(hù)生命防線

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?——止血更迅速、更有效、更安全 ?

抑制物是血友病患者接受外源性凝血因子Ⅷ/Ⅸ（FⅧ/FⅨ）輸注后產(chǎn)生的抗FⅧ/FⅨ中和性抗體，是血友病治療過(guò)程中最嚴(yán)重、最棘手的并發(fā)癥^[1]。重型血友病A患者抑制物發(fā)生率約為 30%，非重型為3%~13%，而血友病B患者為1%~6%^?[2,3]。一旦出現(xiàn)抑制物，常規(guī)凝血因子制劑的止血效能將顯著喪失，導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)急劇上升，同時(shí)顯著增加臨床管理的復(fù)雜性和治療成本。而重組人凝血因子Ⅶa（rFⅦa）作為“旁路止血”藥物，可以繞過(guò)“故障點(diǎn)”快速止血，讓血液重啟凝固模式。

凝血關(guān)鍵因子FⅦa：止血難題的“破局者”

血漿中的凝血因子Ⅶ（FⅦ）以兩種形式循環(huán)，一種以非活性單鏈酶原存在，另一種為由重鏈和輕鏈組成的活性形式存在^[4]。在啟動(dòng)凝血過(guò)程中，F(xiàn)Ⅶ作為外源性凝血途徑的啟動(dòng)子發(fā)揮著關(guān)鍵作用^[5]。當(dāng)血管損傷時(shí)，F(xiàn)Ⅶ被轉(zhuǎn)化為其活性形式——活化凝血因子Ⅶ（FⅦa），與暴露在血管壁上的組織因子（TF）相互作用形成TF-FⅦa復(fù)合物^[6]，啟動(dòng)并放大正常凝血過(guò)程；FⅦa也可不依賴TF，直接在損傷部位活化的血小板表面啟動(dòng)凝血因子X(jué)，催化凝血酶原轉(zhuǎn)化成大量凝血酶，使纖維蛋白生成增多，從而達(dá)到止血的作用^[7]。

已上市的重組人凝血因子VIIa目前獲批用于治療血友病A/B伴抑制物患者、血小板無(wú)力癥、先天性凝血因子VII 缺乏癥以及獲得性血友病的出血發(fā)作。此外，因rFⅦa在血管損傷部位的局部活性使其在嚴(yán)重創(chuàng)傷、心臟手術(shù)、肝臟手術(shù)、顱內(nèi)出血和產(chǎn)后大出血等嚴(yán)重出血情況下也得到了廣泛應(yīng)用^[8]。

中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)有限公司所屬北京天壇生物制品股份有限公司（簡(jiǎn)稱“國(guó)藥集團(tuán)天壇生物”）旗下核心企業(yè)——成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司（簡(jiǎn)稱“國(guó)藥天壇蓉生”）研制的“注射用重組人凝血因子Ⅶa”已遞交上市許可申請(qǐng)，處于藥品審評(píng)階段。未來(lái)產(chǎn)品上市有望為凝血功能障礙的患者，尤其對(duì)于伴有抑制物的血友病患者提供更迅速、更有效和更安全的治療選擇。

國(guó)藥天壇蓉生rFⅦa多路徑革新凝血救援

三維止血：TF/血小板/EPCR通路調(diào)控凝血級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

有研究表明，rFⅦa通過(guò)組織因子（TF）、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）3條途徑發(fā)揮止血作用^[9]。在血管損傷時(shí)，循環(huán)中的rFⅦa會(huì)與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的TF結(jié)合，并通過(guò)將凝血因子X(jué)（FX）轉(zhuǎn)化為FXa來(lái)激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。與損傷部位活化的血小板結(jié)合的rFⅦa可以直接激活FX，從而使凝血酶原被轉(zhuǎn)化成大量的凝血酶。FVIIa與EPCR結(jié)合會(huì)下調(diào)蛋白C的抗凝途徑，進(jìn)而增強(qiáng)止血效果^[9]。?

多 重護(hù)盾：技術(shù)升級(jí) 、工藝穩(wěn)健、安全保障

國(guó)藥天壇蓉生研制的rFⅦa采用CHO作為表達(dá)細(xì)胞株，表達(dá)產(chǎn)物無(wú)GalNAc糖基化修飾，使得有效成分在體內(nèi)清除更慢；細(xì)胞培養(yǎng)方式采用無(wú)血清批次流加懸浮培養(yǎng)，杜絕血清帶來(lái)的外源污染風(fēng)險(xiǎn)，顯著提升產(chǎn)品安全性。目前成功進(jìn)行了多批次商業(yè)化生產(chǎn)放大，產(chǎn)品批間質(zhì)量一致性良好，充分證明了生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性。

沖破桎梏，以強(qiáng)大止血力重塑血友病治療結(jié)局

對(duì)于長(zhǎng)期接受凝血因子替代治療的血友病患者，一旦產(chǎn)生抑制物，將使原本有效的替代療法失效。不同于傳統(tǒng)的因子替代治療，rFⅦa的作用機(jī)制完全不依賴Ⅷ或Ⅸ因子，因此即使存在高滴度抑制物也能有效止血，使得其成為抑制物陽(yáng)性血友病患者的重要救治藥物^[10]。在伴有抑制物的血友病患者的大手術(shù)和嚴(yán)重出血治療中，rFⅦa的有效率達(dá)80%~90%^{[11 ,14 ]}；且臨床數(shù)據(jù)表明^[12,13]，rFⅦa對(duì)伴有抑制物的血友病患者的止血作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。此外，rFⅦa治療獲得性血友病急性出血總有效率達(dá)97%，中位控制時(shí)間達(dá)3天^{[15 ,16 ]}。作為一線治療選擇，rFⅦa對(duì)獲得性血友病患者急性出血安全有效^[17]。

國(guó)藥天壇蓉生研制的rFVIIa在伴有抑制物的血友病患者中完成的臨床研究結(jié)果顯示：臨床止血療效顯著，較同類產(chǎn)品，在止血成功率、每次出血平均給藥次數(shù)、成功止血時(shí)間等指標(biāo)上具有明顯優(yōu)勢(shì)。

以創(chuàng)新之力，拓生命之域

重組人凝血因子VIIa (rFVIIa)?已從激活外源性凝血途徑的關(guān)鍵因子，演進(jìn)為多學(xué)科危重出血救治領(lǐng)域的核心治療手段，其卓越的臨床價(jià)值獲得廣泛循證醫(yī)學(xué)支持：無(wú)論是有效控制伴抑制物產(chǎn)生的血友病出血、在創(chuàng)傷急救中精準(zhǔn)把握黃金救治窗，還是應(yīng)對(duì)心臟手術(shù)、肝移植或產(chǎn)科等領(lǐng)域的嚴(yán)重出血，rFVIIa均能高效啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，為挽救生命爭(zhēng)取關(guān)鍵時(shí)間窗。未來(lái)，國(guó)藥天壇蓉生注射用重組人凝血因子?VIIa產(chǎn)品的上市，將改善國(guó)內(nèi)患者的臨床用藥可及性，有效降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與醫(yī)保支付壓力。

值得關(guān)注的是，國(guó)藥天壇蓉生憑借其在血液制品與生物制藥領(lǐng)域的深厚積淀，已成功構(gòu)建了覆蓋全凝血譜系的領(lǐng)先產(chǎn)品矩陣：公司擁有自主研發(fā)上市的注射用重組人凝血因子Ⅷ和血源性人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原復(fù)合物 (PCC)、人纖維蛋白原等關(guān)鍵凝血因子類產(chǎn)品。與此同時(shí)，注射用重組人凝血因子VIIa已提交上市申請(qǐng)，注射用重組人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白及人凝血因子IX處于臨床研究階段。這一完整的產(chǎn)品管線布局，為國(guó)內(nèi)全場(chǎng)景、多類型出血性疾病患者提供了技術(shù)更先進(jìn)、質(zhì)量更可靠、覆蓋更全面的治療解決方案，充分彰顯企業(yè)守護(hù)國(guó)民生命健康的責(zé)任擔(dān)當(dāng)與創(chuàng)新實(shí)力。未來(lái)，國(guó)藥集團(tuán)天壇生物將繼續(xù)依托創(chuàng)新產(chǎn)品與全鏈條解決方案，構(gòu)建覆蓋更廣、響應(yīng)更快、效率更高的生命守護(hù)體系，為提升國(guó)民健康水平與優(yōu)化醫(yī)療資源配置貢獻(xiàn)核心力量。

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