當(dāng)前，凝血因子替代治療是血友病治療最核心的一環(huán)。隨著科技進(jìn)步，多個(gè)創(chuàng)新療法近年接連涌現(xiàn)，血友病治療迎來破冰時(shí)刻，實(shí)現(xiàn)了從 “基礎(chǔ)輸血” 到 “重組技術(shù)” 的迭代突破。

從歷史上看，血友病治療的重點(diǎn)是替代缺失的凝血因子以達(dá)到止血目的。替代治療的臨床用藥最早可追溯到20世紀(jì)50年代^[1]：

1950s-1960s：最初用于治療血友病A的FⅧ產(chǎn)品使用全血/新鮮冰凍血漿（Fresh Frozen Plasma，F(xiàn)FP）或冷沉淀物，雖然利用其進(jìn)行間歇性治療能夠有效控制出血，但并不能改善因長期出血造成的關(guān)節(jié)損傷。

1970s-1980s：治療開始使用血漿衍生因子濃縮物以及凍干凝血因子Ⅷ，并通過病毒滅活技術(shù)，解決血源產(chǎn)品傳播疾病的核心風(fēng)險(xiǎn)，從而可以及早控制出血、家庭治療和引入預(yù)防措施。

1990s，重組FⅧ的開發(fā)克服了血漿來源FⅧ的一些局限性，包括潛在的病毒污染、血液制品來源有限及成本高等限制。

2014-至今，利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)對重組FⅧ進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以獲得改構(gòu)重組的 FⅧ藥物，進(jìn)一步延長FⅧ產(chǎn)品的半衰期。

2018-至今，基于FⅧ的作用機(jī)制，F(xiàn)Ⅷ抗體模擬類似物被開發(fā)出來，血友病的治療進(jìn)入非因子替代治療時(shí)代。同時(shí)，基因編輯技術(shù)和優(yōu)化基因載體加速了基因療法的成熟與應(yīng)用。但是目前已上市基因治療因部分血友病患者存在AAV中和抗體、昂貴價(jià)格以及長期有效性安全性待觀察等限制，適用人群有限。

2021年，中國醫(yī)藥集團(tuán)有限公司旗下北京天壇生物制品股份有限公司核心子公司——成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司（簡稱“國藥天壇蓉生”）研制的“人凝血因子Ⅷ”成功獲批上市。2023年，國藥天壇蓉生研發(fā)生產(chǎn)的“注射用重組凝血因子Ⅷ”正式獲批。目前，該公司已建成可同時(shí)生產(chǎn)血液制品和基因工程重組產(chǎn)品的生產(chǎn)基地，已上市產(chǎn)品“注射用重組凝血因子Ⅷ”生產(chǎn)場地變更事項(xiàng)獲得《藥品補(bǔ)充申請批準(zhǔn)通知書》，尚需通過藥品GMP符合性檢查、變更藥品生產(chǎn)許可證后，可實(shí)現(xiàn)該產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，未來可更好滿足血友病A患者全年齡全病程治療的需要。

血源與重組不同規(guī)格滿足兒童與成人治療需求

國藥天壇蓉生血源FⅧ產(chǎn)品已獲批規(guī)格為200IU/瓶，結(jié)合國內(nèi)人凝血因子Ⅷ品種規(guī)格和臨床使用情況、以及既往血友病患者臨床試驗(yàn)中患者用藥量情況及患者疾病、體重差異等情況，小規(guī)格設(shè)計(jì)更符合兒童的按需治療與預(yù)防治療需求，為患兒提供更符合臨床需求的給藥劑量。

公司重組FⅧ產(chǎn)品1000 IU/瓶的單瓶規(guī)格，成人單次使用兩瓶即可滿足預(yù)防劑量（30–40 IU/kg），避免多瓶配制的繁瑣流程。同時(shí)，1000IU/瓶規(guī)格對于重度患者嚴(yán)重創(chuàng)傷出現(xiàn)的大出血情況可快速提升凝血因子水平、減少突破性出血，滿足患者突發(fā)事件中對快速提高凝血因子水平的需求。

重組FⅧ與血源FⅧ將實(shí)現(xiàn) “從緊急止血到長期健康維護(hù)” 的全鏈條保障。

從血漿來源到重組技術(shù)應(yīng)用，血友病治療的每一次迭代都圍繞 “更安全、更高效滿足臨床需求”展開。在這一進(jìn)程中，血源凝血因子Ⅷ與重組凝血因子Ⅷ并非替代關(guān)系，而是基于患者個(gè)體差異與治療場景的互補(bǔ)，實(shí)現(xiàn) “從緊急止血到長期健康維護(hù)” 的全鏈條保障。

血友病出血急診管理基本原則：懷疑出血即治療^[2]。血友病患者的臨床出血表現(xiàn)多樣，可以為自發(fā)性出血，也可以為手術(shù)或創(chuàng)傷后出血不止，近年來非因子藥物越來越多地應(yīng)用于血友病治療，當(dāng)患者使用非因子藥物治療期間發(fā)生突破性出血時(shí)，也應(yīng)盡快給予凝血因子替代治療。

血友病患者出血的嚴(yán)重程度與凝血因子水平密切相關(guān)，重型血友病患者一旦發(fā)生出血，必須立即、足量予以凝血因子替代治療，盡快控制出血，不必等待輔助檢查結(jié)果而延誤替代治療開始時(shí)間。輕型及中間型血友病發(fā)生創(chuàng)傷性出血或面臨手術(shù)等有創(chuàng)操作時(shí)也需要凝血因子替代治療。指南建議盡快于出血發(fā)生后1 h內(nèi)開始凝血因子輸注^[3]。

急性出血的“高效止血”作用

血友病A患者出血的替代治療首選重組FⅧ或病毒滅活的血漿源性FⅧ濃縮物^［3］。通過合理、正確的預(yù)防治療，或出血后及時(shí)的替代治療，避免出血以及出血造成的關(guān)節(jié)損傷及殘疾，使得血友病患者可以正常生活。

國藥天壇蓉生的血源凝血因子Ⅷ按需治療臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，284例次出血的癥狀和體征改善均為有效。本品是國內(nèi)首家在血友病 A 患者中開展藥代動(dòng)力學(xué)研究的血源性人凝血因子Ⅷ，產(chǎn)品含有較高含量的血管性血友病因子（vWF），vWF作為人凝血因子Ⅷ穩(wěn)定劑，減少體內(nèi)人凝血因子Ⅷ降解。該產(chǎn)品半衰期為15.98小時(shí)，相對于文獻(xiàn)報(bào)道的人凝血因子Ⅷ8-12小時(shí)的半衰期，展現(xiàn)出更長的半衰期優(yōu)勢，保證人凝血因子Ⅷ在體內(nèi)有更長的暴露時(shí)間，充分發(fā)揮止血效果，縮短止血時(shí)間。

國藥天壇蓉生自主研發(fā)的重組凝血因子Ⅷ通過基因工程技術(shù)突破血漿依賴，產(chǎn)能不受限，純度更高、批次差異更小，尤其在青少年和成人患者中展現(xiàn)出了卓越療效，一項(xiàng)序貫設(shè)計(jì)、多中心臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，使用該產(chǎn)品按需治療的797例次出血事件中，臨床止血成功率（“極好+良好”）為98%，其中79%的出血事件僅需注射1次即可止血。

預(yù)防治療實(shí)現(xiàn)“長期健康維護(hù)”

按需治療雖能應(yīng)急止血，但無法減少出血頻次，也難以阻止關(guān)節(jié)病變發(fā)展。《中國血友病治療指南（2020版）》建議^[4]：首次發(fā)生關(guān)節(jié)出血、嚴(yán)重肌肉出血、顱內(nèi)或危及生命的出血，即應(yīng)啟動(dòng)預(yù)防治療。研究證實(shí)^[5]，大劑量預(yù)防治療可顯著降低中重型血友病A患兒的年均出血次數(shù)（減少90.7%）和關(guān)節(jié)出血次數(shù)（減少91.6%）；即便是青年及成人，從按需治療轉(zhuǎn)為低劑量預(yù)防，也能改善關(guān)節(jié)滑膜、軟骨及骨質(zhì)情況^[6]。

發(fā)達(dá)國家重型血友病患者預(yù)防治療比例超80%，甚至接近100%^{[ 7 ]}。而我國約55%的患者達(dá)到低劑量預(yù)防及以上水平，且隨年齡增長，預(yù)防比例下降、殘疾率升高^[8]。隨著因子產(chǎn)品可及性提升，我國正從不充分按需、小劑量預(yù)防，邁向更高劑量與個(gè)體化預(yù)防^[9]。

國藥天壇蓉生重組FⅧ臨床研究顯示：預(yù)防治療期間83.9%患者零出血（未發(fā)生突破性出血），年化出血率從29.3次降至0.3次，年化出血率從29.3次降至0.3次。使用國藥天壇蓉生重組FⅧ后，患者關(guān)節(jié)健康評分（HJHS）由平均32.73分降至30.31分，平均改善2.42分，最高改善21分，充分體現(xiàn)其改善關(guān)節(jié)功能的顯著效果。

目前，國藥天壇蓉生同時(shí)布局血源與重組凝血因子Ⅷ，構(gòu)建從“緊急止血”到“長期健康維護(hù)”的全周期治療體系。未來，公司將不斷優(yōu)化方案與技術(shù)，讓血友病患者在科學(xué)治療護(hù)航下，自由生活，不再被出血束縛，點(diǎn)燃生活新希望。

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參考文獻(xiàn)

[1]Fassel H, McGuinn C. Haemophilia: factoring in new therapies. Br J Haematol. 2021;194(5):835-850. doi:10.1111/bjh.17580 Pharmaceuticals 2022, 15(8), 911

[2]2024血友病患者出血急診管理中國指南（2024年版）.

[3]?楊仁池. 中國血友病管理指南 2021版［M］. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.

[4]?中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組, 中國血友病協(xié)作組 . 血友病治療中國指南（2020 年版）[J]. 中華血液學(xué)雜志,2020,41(4):265-271.

[5]?周榮富, 李倩, 歐陽建, 等 . 第三代全長鏈重組凝血因子Ⅷ預(yù)防治療中間型重型血友病 A 患兒療效和安全性評估[J]. 中國實(shí)用兒科雜志,2017,32(1):59-62

[6]?LIU S, ZHANG P Y, JIN Z B, et al. What can we expect for adolescents and adults with haemophilia switched to low-dose prophylaxis from episodic treatment for over 3 years? A real-world snapshot in China[J]. Haemophilia,2021,27(5):e624-e627.

[7]?World Federation of Hemophilia. Annual Global Survey 2022. Montreal, Canada: WFH;

[8]?《中國血友病患者治療模式與疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告》(2024年9月).北京血友之家罕見病關(guān)愛中心.天津大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥政策與經(jīng)濟(jì)研究中心.

[9]薛峰, 戴菁, 陳麗霞, 劉葳, 張厚強(qiáng), 吳潤暉, 孫競, 張心聲, 吳競生, 趙永強(qiáng), 王學(xué)鋒, 楊仁池. 中國血友病診治報(bào)告2023[J]. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐, 2023, 22(02): 89-115.

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